Pacientes com diabetes tipo 2 que utilizam agonistas do receptor GLP-1, como Ozempic e Mounjaro, podem apresentar resistência a esses medicamentos devido a variantes genéticas específicas. Um estudo da Stanford Medicine indica que cerca de 10% da população possui essas variantes, que tornam o hormônio GLP-1 menos eficaz na regulação do açúcar no sangue, apesar de seus níveis serem mais altos.
A pesquisa, publicada na revista Genome Medicine, investigou a regulação da glicose e não determinou ainda se as variantes impactam a perda de peso associada a medicamentos como Ozempic e Wegovy, frequentemente prescritos para obesidade em doses mais elevadas. O estudo internacional, que durou uma década, envolveu experimentos com humanos e camundongos, além da análise de dados de ensaios clínicos.
Anna Gloyn, professora de pediatria e genética e coautora principal do estudo, explicou que em alguns ensaios clínicos, indivíduos com essas variantes apresentaram menor redução nos níveis de glicose após seis meses de tratamento. A identificação prévia dessas variantes poderia agilizar a escolha do tratamento adequado, avançando em direção à medicina de precisão.
Resistência ao GLP-1: O Mecanismo Investigado
Ainda que seja a primeira investigação aprofundada sobre a resistência ao GLP-1, os pesquisadores não identificaram o mecanismo exato por trás desse fenômeno. Gloyn mencionou que diversas hipóteses foram exploradas sem sucesso para explicar a resistência.
O foco da pesquisa recaiu sobre duas variantes genéticas que afetam a enzima PAM (monooxigenase alfa-amidante peptidil-glicina), crucial para a ativação de hormônios como o GLP-1. Gloyn já havia demonstrado que variantes da PAM prejudicam a liberação de insulina pelo pâncreas, levando-os a investigar seu impacto no GLP-1.
Em um experimento, participantes com a variante PAM p.S539W receberam uma solução açucarada, e seus níveis sanguíneos foram monitorados. Contrariando a expectativa de níveis mais baixos de GLP-1, observou-se o oposto: níveis elevados, mas com menor atividade biológica, indicando resistência.
Confirmação em Modelos Animais e Ensaios Clínicos
Para confirmar as descobertas, a equipe colaborou com pesquisadores em Zurique, que estudaram modelos de camundongos com o gene PAM inativado. Esses camundongos também exibiram resistência ao GLP-1, com níveis elevados do hormônio que não auxiliavam na regulação da glicose.
Uma função chave do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, essencial para a regulação da glicose e perda de peso. Nos camundongos sem o gene PAM, o esvaziamento gástrico foi mais rápido, e o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 não apresentou o efeito esperado de retardo.
Estudos adicionais em camundongos revelaram menor resposta ao GLP-1 no pâncreas e intestino, confirmando a resistência. Pesquisas em Copenhague indicaram que o defeito no PAM não afeta a ligação do hormônio aos receptores nem a sinalização subsequente, sugerindo que a resistência ocorre em etapas posteriores da via de sinalização.
A análise de dados de ensaios clínicos com pacientes com diabetes, totalizando 1.119 participantes, mostrou que aqueles com variantes da PAM tiveram menor resposta aos medicamentos e menor sucesso na redução da hemoglobina glicada (HbA1c). Aproximadamente 11,5% dos portadores da variante p.S539W e 18,5% dos portadores da variante p.D563G atingiram a meta recomendada de HbA1c, comparados a um quarto dos não portadores.
Gloyn destacou que a resistência observada foi específica para medicamentos que atuam via receptor GLP-1, pois não houve diferença na resposta a outros tratamentos comuns para diabetes. Ensaios clínicos com agonistas de ação prolongada podem apresentar resultados diferentes, potencialmente combatendo essa resistência.
Fonte: Infomoney
